Cтраница 1
Синтез 5-фторурацила отличается от синтеза других галоидпириыидинов тем, что его получают не прямым замещением водорода в пиримидиновом кольце, а конденсацией 1-алкилизотиомочевины с калийформилфтор-уксусным эфиром или дизтиловым эфиром 2-фтор - З - окси-янтарной кислоты. После гидролиза образующихся 2-ал-килтио - 5-фторпиримидинов получаются соответственно 5-фторурацил или 5-фтороротован кислота, которая после декарбоксилирования дает тот же 5-фторурацил. [1]
Способ получения 5-фторурацила, опубликованный в литературе [1], изложен очень кратко и заключается в следующем: метил - или зтилформиат конденсируют с фторуксусным эфиром в среде эфира в присутствии зти-латя калия. Через 18 ч выдержки полученный калий-формилфторуксусный эфир смешивают с 5-метилизотио-мочевиной и после нагревания в течение 2 ч растворитель отгоняют, остаток растворяют в воде, обрабатывают активированным углем и фильтрат подкисляют соляной кислотой. [2]
Если температура плавления 5-фторурацила - 2 - С14 ниже, его растворяют в горячей дистиллированной воде и кипятят с углем, обработанным соляной кислотой. [3]
Вследствие этого производство 5-фторурацила - 2 - С14 относится по огне - и взрывоопас-ности к классу А. Особенно следует отметить, что в синтезе применяется фторуксусный эфир - сильнейший яд, действующий на центральную нервную систему и деятельность сердца. Фторуксусный эфир может вызывать судороги, затруднение дыхания, сердечную слабость и остановку сердца. При попадании на кожу легко всасывается, поэтому пораженное место следует немедленно обмыть большим количеством воды. [4]
Чувствительный метод анализа 5-фторурацила без превращения в производное в плазме крови методом газо-жидкостной хроматографии. [5]
При изучении синтеза 5-фторурацила нами [4] были проверены оба варианта. [6]
После обнаружения канцеролитической активности 5-фторурацила с целью повышения его эффективности в качестве лекарственного препарата ( снижения токсичности, улучшения метода введения в организм, повышения усвояемости и др.) были синтезированы различные производные 5-фторурацила и родственных ему соединений. Некоторые из таких соединений представлены на приведенной ниже схеме. [7]
После того как была обнаружена способность 5-фторурацила тормозить развитие рака, появилось большое число работ по синтезу и исследованию физиологического воздействия не только самого препарата, но и различных фтор-производных 5-фторурацила. Оказалось, что введение группы CF3 в положение 5 приводит к усилению биологических свойств. Такое соединение действует как антибиотик против герпеса и аденовирусов, применяется для лечения глазных болезней. Наибольшее отличие от 5-фторурацила в данном случае заключается в том, что активным является только соединение с присоединенным сахаром. Механизм его лечебного воздействия заключается в ингибировании ти-мидилатсинтетазы в результате необратимого присоединения к ней. Обычно стабильные соединения с группой CF3, в данном случае атомы фтора этой группы, проявляют биологическую активность. [8]
Менее важный механизм действия связан с включением 5-фторурацила в РНК. Для того чтобы вызвать регрессию в чувствительных к 5-фторурацилу опухолях, требуется внутривенное введение по 15 мг / кг в сутки в течение пяти дней, после чего каждый второй день вводят по 7 5 мг / кг до появления первых признаков токсичности. Начальные признаки токсичности включают воспаление языка, понос, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. Позднее отмечается изъязвление желудочно-кишечного тракта и ненормальное развитие костного мозга. [9]
Метилтио-5 - фторурацил является промежуточным продуктом в производстве 5-фторурацила. Авторы синтеза 5-фто-рурацила [1] указывают на применение бумажной хроматографии для определения 2-метилтио - 5-фторурацила и спектро-фотометрическое определение 5-фторурацила в готовом препарате. [10]
На участке максимума спектра 2-метилтио - 5-фторурацила поглощением 5-фторурацила можно пренебречь, а на участке максимума спектра 5-фторурацила кривые пересекаются, и оптическая плотность раствора представляет собой сумму оптических плотностей 2-метилтио - 5-фторурацила и 5-фторурацила. Для определения содержания каждого из компонентов поступают следующим образом. [11]
Приводится методика определения монофторуксусной к-ты в промстоках производства 5-фторурацила, экстракцией к-ты этиловым эфиром и последующим определением фтора после сжигания экстракта в токе кислорода на платиновом катализаторе. [12]
Иыход 2-метилтио - 5-фторурацила - 24 %, выход 5-фторурацила в стадии гидролиза - 72 %, что составляет 17 28 % теоретического, в пересчете на исходный фторуксусный эфир. [13]
Цитологическим исследованием характеристики слюнных желез дрозофилы установлено, что под влиянием 5-фторурацила в хромосомах слюнных желез наблюдается изменение активности пуфов. Во всех хромосомах, кроме левого плеча III хромосомы, наблюдается депрессия активности пуфов, реже их активация. [14]
Считают, что действие всех этих соединений проявляется после их распада в организме с образованием 5-фторурацила. Канцеролитическое действие обнаружено также у производных цитозина, однако предполагается, что и эти соединения в результате гидролиза иминогруппы в положении 4 образуют 5-фторурацил, который и является ответственным за наблюдаемый эффект. [15]