Метаболическая активация

Cтраница 2

Большинство канцерогенных азокрасителей являются не прямыми канцерогенами, а предканцерогенными веществами. То есть для того, чтобы стать настоящими канцерогенами, они должны в результате естественной метаболической активации превратиться в ближайшие канцерогенные вещества. Например, метиламиноазобензол сначала подвергается N-гидроксилированию и N-деметилированию в аминогруппе, а затем происходит сернокислое соединение с производной N-гидроксида, в результате чего образуется настоящий канцероген, вступающий в реакцию с нуклеиновой кислотой. [16]

Представляют особый интерес описанные в литературе случаи такого влияния на токсичность путем изменения метаболизма при сочетании различных, содержащих серу соединений. Поскольку гепатотоксичность тиоацетамида связывают с метаболической активацией - образованием его сульфоксида [312], следует полагать, что ДЭДТ и сероуглерод, а также дисульфи-рам могут менять эффекты воздействия гепатотропных ядов за счет ингибирования ферментов, осуществляющих их превращение. [17]

Прогрессирующее загрязнение окружающей среды различными вредными веществами является постоянным стимулом для развития исследований ферментативной системы организма, ответственной за биотрансформацию чужеродных соединений, ключевым ферментом которой является цитохром Р-450. Наиболее токсичными из широко распространенных ксенобиотиков являются полихлорированные полициклические соединения типа диоксина. В настоящей работе исследовали индуцирующее влияние 2 3 7 8-тетрахлордибензо-п - диоксина ( ТХДД) на изоферменты цитохрома Р-450, относящиеся к подсемейству IA - цитохромы P45OIA1 и P450IA2, которые связывают с метаболической активацией полициклических ароматических углеводородов и ароматических аминов, соответственно, до мутагенных и канцерогенных продуктов. [18]

Генетическая токсикология, по определению, является изучением того, как химические или физические агенты воздействуют на сложные процессы наследственности. Гено-токсичные химические вещества определяются как соединения, способные изменить наследственный материал живых клеток. Вероятность того, что конкретное химическое вещество вызовет генетическое поражение, в конечном счете зависит от ряда переменных, включая уровень воздействия химического вещества на организм, распределение и удержание химического вещества по мере попадания в организм, эффективность систем метаболической активации и / или де-токсикации в тканях-мишенях, а также способность химического вещества или его метаболитов создавать критические макромолекулы внутри клетки. Вероятность того, что генетическое поражение клетки вызовет заболевание, в конечном счете, зависит от характера поражения, способности клетки восстанавливать или усиливать генетическое поражение, возможности выражать любые внесенные изменения, а также способности организма обнаруживать и подавлять размножение аномальных клеток. [19]

О %) ингибирующий эффект на 0-деалкилазные активности в отношении 7-этокси - и 7-метоксирезоруфина. Таким образом, на моделях микросомной и ядерной фракций печени крыс показано, что ТХДД приводит к синтезу по крайней мере двух изоформ цитохрома Р-450. Важно отметить, что ТХДД использовали в дозах, н9 три порядка более низких, чем классический индуктор этих ферментов 3-метилхолантрен. В связи с тем, что именно цитохромы P450IA1 и IA2 связывают с метаболической активацией промутагенов и проканцерогенов, представляется перспективным использование данной модели для биомониторинга возможных загрязнений окружающей среды диоксиноподобными веществами. [20]

Классическое определение ферментов, метаболизи.| Примеры ферментов, метаболизирующих лекарства. [21]

В большинстве случаев липидораствори-мые химические вещества превращаются в более легко выделяемые из организма водорастворимые метаболиты. Однако ясно, что во многих случаях одни и те же ферменты способны трансформировать другие инертные химические вещества в молекулы с высокой реакционной активностью. Эти промежуточные молекулы могут впоследствии взаимодействовать с такими клеточными макромолекулами, как белки и ДНК. Таким образом, для каждого химического вещества, воздействующего на человека, потенциально существуют два конкурирующих пути: метаболическая активация или деток-сикация. [22]

Хотя токсичность бромистого винила ниже, чем у многих других соединений данной группы, он относится IARC к вероятным человеческим канцерогенам ( группа 2А), и с ним следует обращаться как с потенциальным промышленным канцерогеном. В жидком состоянии бромистый винил - умеренный раздражитель для глаз, но не для кожи кроликов. У крыс, кроликов и обезьян, подвергшихся воздействию 250 или 500 млн 1 по 6 часов в день 5 дней в неделю в течение 6 месяцев, не выявилось никаких нарушений. В однолетнем эксперименте на крысах, подвергавшихся воздействию концентраций 1250 или 250 млн 1 ( 6 часов в день, 5 дней в неделю) выявилось увеличение смертности, потеря веса, ангиосаркома печени и рак желез Зимбала. Доказано, что это вещество мутагенно для штаммов Salmonella typhimurium как с метаболической активацией, так и без нее. [23]

Сульфоксиды, для которых постулируют структуру с се-миполярной связью, имеют на атоме серы положительный заряд и поэтому должны сильно отличаться от сульфидов ( см. цвиттерионную структуру ДМСО в гл. В сульфокси-дах ее разрыв происходит быстрее, поэтому они легко восстанавливаются в сульфиды. Большая устойчивость сульфонов, как полагают, связана с большей симметрией молекулы. Однако эти химические характеристики внутримолекулярных связей серы с углеродом и кислородом в рассматриваемых соединениях не могут объяснить всех наблюдаемых вариантов изменения токсичности по мере окисления серы. Как станет ясно из дальнейшего изложения, образование сульфоксидов и сульфонов играет решающую роль в токсикодинамике некоторых содержащих двухвалентную серу веществ, которые претерпевают в организме так называемую метаболическую активацию. Эти метаболические превращения в зависимости от структуры соединений, наличия других активных атомов и групп в молекуле могут осуществляться различными путями. [24]

Страницы: 1 2