Cтраница 2
Из этого сравнения вытекает также, что остаток Arg8 более важен для проявления вазопрессорной активности, чем Leu8 - для оксито-тической. Сопоставление Arg8 - и Ьуз8 - вазопрессинов показывает сравнительно высокую депрессорную активность последнего и эффективное стимулирование выделения молока наряду с весьма низкой антидиуретической активностью. [16]
Сойеру [1915] прийти к выводу, что Агд8 - вазотоцин является природным нейрогипофизарным гормоном многих позвоночных ( не относящихся к млекопитающим), например амфибий, рептилий, птиц и рыб отряда костистых ( ср. Хеллер и Пикеринг приводят следующие данные о биологической активности природного А 8-вазотоцина: на изолированной матке крысы - 40 / мг, стимулирование выделения молока у кроликов-119 / мг, прессорная и антидиуретическая активность на крысах - 71 / мг. [17]
Вазопрессорное действие изотоцина ( 5ег4 - Неи8 - окситоцина) значительно ниже ( 1 / 30 - 1 / 100), чем у окситоцина. При этом снижение затрагивает и прессорную, и антидиуретическую активность, в то время как переход к Неи8 - окситоцину ( мезото-цину) ( XXXV) ( соединения с римской нумерацией см. в табл. 15) снижает лишь антидиуретическую активность. Поэтому можно считать остаток Ser4 изотоцина ответственным за проявление прессорной активности. [18]
Удаление гидроксильной группы [ РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессин ( VIII) ] [288, 1524], как и О-метилирование, приводит к снижению прессорной активности до 79 / мг. Кроме того, при этом наблюдается еще более значительное снижение антидиуретической активности ( до 29 / мг) и четко проявляются видовые различия: прессорный эффект РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессина сильнее выражен при испытаниях на человеке, чем на животных. Показано, что антидиуретическая активность вазопрессинов не изменяется при О-метилировании. Что касается Phe2 - Arg8 - Baso-прессина ( VII) [1080], то его антидиуретическая активность не отличается от активности Агд8 - вазопрессина, а прессорная составляет лишь 1 / 3; антидиуретическая активность соответствующего Ьуз8 - производного при такой замене снижается в 10 раз. [19]
Соединение с антидиуретической активностью, названное Кроксатто [545] пепсанурином, получается также при расщеплении пепсином предварительно обработанной ренином ангиотензиногеновой фракции, из которой с помощью диализа удален ангиотензин; пепситензин в этих условиях не образуется. Препарат, очищенный адсорбцией на угле, элюированием ледяной уксусной кислотой и последующим переосаждением ацетоном и эфиром, обладал антидиуретической активностью при внутрибрюшинном, внутривенном и подкожном введении крысам. Экстракт, полученный из 5 - 10 мг ангиотензиногена, обладал антидиуретической активностью, равной 10 миллиединицам вазопрессина. Окситоциновая активность экстрактов пепсанурина может изменяться в широких пределах. В отличие от вазопрессина пепсанурин не проявляет прессорной активности. Химотрипсин инактивирует пепсанурин, трипсин действует на него в значительно меньшей степени, а карбоксипептидаза вообще не действует. По-видимому, в плазме не содержится какого-либо специфического биогенетического предшественника пепсанурина, поскольку последний можно получить и из альбумина сыворотки. [20]
Соединение с антидиуретической активностью, названное Кроксатто [545] пепсанурином, получается также при расщеплении пепсином предварительно обработанной ренином ангиотензиногеновой фракции, из которой с помощью диализа удален ангиотензин; пепситензин в этих условиях не образуется. Препарат, очищенный адсорбцией на угле, элюированием ледяной уксусной кислотой и последующим переосаждением ацетоном и эфиром, обладал антидиуретической активностью при внутрибрюшинном, внутривенном и подкожном введении крысам. Экстракт, полученный из 5 - 10 мг ангиотензиногена, обладал антидиуретической активностью, равной 10 миллиединицам вазопрессина. Окситоциновая активность экстрактов пепсанурина может изменяться в широких пределах. В отличие от вазопрессина пепсанурин не проявляет прессорной активности. Химотрипсин инактивирует пепсанурин, трипсин действует на него в значительно меньшей степени, а карбоксипептидаза вообще не действует. По-видимому, в плазме не содержится какого-либо специфического биогенетического предшественника пепсанурина, поскольку последний можно получить и из альбумина сыворотки. [21]
Удаление гидроксильной группы [ РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессин ( VIII) ] [288, 1524], как и О-метилирование, приводит к снижению прессорной активности до 79 / мг. Кроме того, при этом наблюдается еще более значительное снижение антидиуретической активности ( до 29 / мг) и четко проявляются видовые различия: прессорный эффект РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессина сильнее выражен при испытаниях на человеке, чем на животных. Показано, что антидиуретическая активность вазопрессинов не изменяется при О-метилировании. Что касается Phe2 - Arg8 - Baso-прессина ( VII) [1080], то его антидиуретическая активность не отличается от активности Агд8 - вазопрессина, а прессорная составляет лишь 1 / 3; антидиуретическая активность соответствующего Ьуз8 - производного при такой замене снижается в 10 раз. [22]
Удаление гидроксильной группы [ РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессин ( VIII) ] [288, 1524], как и О-метилирование, приводит к снижению прессорной активности до 79 / мг. Кроме того, при этом наблюдается еще более значительное снижение антидиуретической активности ( до 29 / мг) и четко проявляются видовые различия: прессорный эффект РЬе2 - Ьуз8 - вазопрессина сильнее выражен при испытаниях на человеке, чем на животных. Показано, что антидиуретическая активность вазопрессинов не изменяется при О-метилировании. Что касается Phe2 - Arg8 - Baso-прессина ( VII) [1080], то его антидиуретическая активность не отличается от активности Агд8 - вазопрессина, а прессорная составляет лишь 1 / 3; антидиуретическая активность соответствующего Ьуз8 - производного при такой замене снижается в 10 раз. [23]
Так, М - ацетил - А 8-вазопрессин ( I) [2223] ( соединения с римской нумерацией см. в табл. 16) и Ь1 - ацетил - Ьу58 - вазо-прессин ( II) [470] не влияют на кровяное давление у крыс в дозах до 200 и 100 мкг соответственно; оба соединения оказывают слабое ингибирующее действие. Выше отмечалось, что удаление концевой аминогруппы окситоцина ( дезаминооксито-цин) приводит к повышению биологической активности. У дезамино - Аг § 8-вазопрессина ( XXXVI) [2737] прессорная активность практически не меняется, а антидиуретическая - возрастает до 1300 / мг ( по сравнению с Arg8 - вазопрессином), что представляет собой наивысшую величину среди всех гормонов нейрогипофиза и их аналогов. Замещение концевой аминогруппы Ьу58 - вазопрессина аминоацильным или пептидильным остатком приводит к иному эффекту, чем в случае окситоцина. Например, ( О1у - Су5) 4-окситоцин не проявляет окситотической или вазопрессорной активности и ингибирует действие окситоцина на кровяное давление у птиц, a ( Gly-Cys) 1 - Ьуз8 - вазопрессин ( XXVII) [2651] сохраняет некоторую прессор-ную и антидиуретическую активность ( 15 и 10 - 40 / мг соответственно); последняя носит пролонгированный характер. [24]
Де-сульфурирование окситоцина, его восстановление или восстановление с последующим алкилированием приводят к биологически неактивным соединениям. В течение длительного времени не было получено каких-либо дополнительных данных о роли дисульфидной связи в проявлении окситоцином биологической активности. Недавно Рудингер и Йошт [ 1855а ] заменили с этой целью один атом серы на метиленовую группу. Лактам Туг-Ileu - Glu ( NH2) - Asp ( NH2) - S - ( 3-карбоксипропил) - Cys-Pro-Leu-Gly - ЫН2 ( дезамино-карба 1-окситоцин) был получен в результате восстановления Cbo-Tyr-Ileu-Glu ( NH2) - Asp ( NH2) - Cys ( Bzl) - Pro-Leu-Gly - NH2 натрием в жидком аммиаке, алкилирования in situ грег-бутиловым эфиром 4-иодмасляной кислоты, удаления трет-бутильной группы трифторуксусной кислотой и наконец заключительной циклизации в присутствии N-этил-б - фенилизоксазо-лий - З - сульфоната. Испытание полученного аналога на птицах обнаружило активность - приблизительно 25 / мг ( по понижению кровяного давления), а на крысах, анестезированных водным спиртом ( антидиуретическая активность), - около 1 / мг. [25]