Окситотическая активность
Cтраница 1
Величина окситотической активности в значительной мере определяется присутствием алифатической аминокислоты в положении 8, в то время как вазопрессорная активность связана с присутствием основных аминокислот. Остатки Arg8 и Lys8 более важны для проявления вазопрессорной активности, чем остаток Leu8 - для окситотической. [1]
 |
Синтез Asp ( МН2 4-окситоцина ( температуры плавления исправлены ( Жакено и Буассона. [2] |
Азр ( МН2) 4-окситоцин имеет более избирательную окситотическую активность, чем окситоцин. [3]
Согласно последним принятым стандартам Фармакопеи США, чистые природный и синтетический окситоцины имеют окситотическую активность 450 30 / мг и вазопрессорную активность 5 1 / мг. [4]
Аминокислоты в положении 3, имеющие разветвленную алифатическую боковую цепь, заметно влияют на окситотическую активность. Остаток фенилаланина в этом положении ответствен за стимулирование вазопрессорной активности, что не характерно для других ароматических аминокислот. Алифатические аминокислотные остатки более важны для проявления окситотической активности, чем остаток фенилаланина - для вазопрессорной. [5]
Однако 100 мкг Ас - Су51 - Ьуз8 - вазопрессина полностью подавляли депрессорный эффект, вызванный введением 30 милли - стандартного образца вазопрессина. Испытания этого аналога на антидиуретическую и окситотическую активность, а также стимулирование выделения молока обнаружили лишь 0 5 % активности Ьуз8 - вазопрессина. [6]
Его прессорная активность ( на крысах) равна 130, а депрессор-ная - 210 / мг, т.е. по сравнению с Ьуз8 - вазопрессином окситотическая активность возросла сильнее, чем снизилась вазопрессорная. Однако утеротоническое действие Ьуз8 - вазото-цина на крыс в 15 раз сильнее, чем у Ьуз8 - вазопрессина, а антидиуретическое - в 10 раз слабее. [7]
Прежде чем перейти к рассмотрению зависимости между строением и активностью синтетических аналогов окситоцина и вазопрессина, целесообразно сопоставить свойства природных гормонов - окситоцина, Arg8 - и Ьуз8 - вазопрессина, Arg8 - Ba3OTO - цина, изотоцина, мезотоцина, а также их синтетических гибридов - Ьуз8 - вазотоцина и оксипрессина. Остатки Пей3 и Leu8, а в случае аналогов окситоцина - алифатических аминокислот с разветвленной боковой цепью ( lieu, Leu, Val), находящиеся в положениях 3 и 8, ответственны за окситотическую активность, a Phe3 и Arg8 ( или Lys8) - за вазопрессорную активность. По-видимому, присутствие Phe3 оказывает в этом смысле сравнительно меньшее влияние. [8]
Таким образом, Неи8 - окситоцин, как и VaP-окси-тоцин, in vivo более активен, чем природный окситоцин; сходные соотношения имеют место и в случае Val8 - OKCHTO4HHa ( XXXVII) [1133], хотя абсолютная активность этого аналога несколько ниже. Окситотическая активность о - Ьеи8 - окситоцина ( XXXVI) [1947] в 25 раз ниже, чем у природного гормона. [9]
Аминокислоты в положении 3, имеющие разветвленную алифатическую боковую цепь, заметно влияют на окситотическую активность. Остаток фенилаланина в этом положении ответствен за стимулирование вазопрессорной активности, что не характерно для других ароматических аминокислот. Алифатические аминокислотные остатки более важны для проявления окситотической активности, чем остаток фенилаланина - для вазопрессорной. [10]
Свойства изото-цина ( XXX) [891, 893, 1146] говорят о том, что остаток Glu ( NH2) 4 не играет существенной роли в проявлении активности. Аналогичные замены, приводящие, например, к А1а4 - окситоцину ( XXVa) [ 899a ], АЬи4 - окситоцину ( XXVI) [ 630, бЗОа ], 5ег4 - оксито-цину ( XXVIII6) [ 899а ] и О1у4 - окситоцину ( LXI) [2730], также свидетельствуют о возможности замены глутамина на другие аминокислоты с частичным сохранением активности. Однако появление карбоксильной группы у О1и4 - окситоцина ( XXVIIIa) [17166] приводит к полной потере биологической активности. Более важную роль играет остаток аспарагина в положении 5: замена его на Glu ( NH2) [ 01и ( МН2) 5-окситоцин ( XXXII) ] [167, 297, 1135] или перемена мест Asp ( NH2) и Glu ( NH2) [ Asp ( NH2) 4 - О1и ( ЫН2) 5-окситоцин ( XXIX) ] [1135] снижает окситотическую активность в 500 - 1000 раз; А1а5 - окситоцин ( XXXI) [ 899а, бЗОа ] и 5ег5 - окситоцин ( XXXIIIa) [ 899a ] также неактивны. [11]
Интересные результаты получены при замене изолейцинового остатка в положении 3, играющего существенную роль в проявлении биологической активности, на остатки других аминокислот. Активность соответствующих аналогов убывает в следующем порядке: IleuValLeuPheTyrTry. Рудингер и Крейчи [1856] исследовали зависимость между вводимой дозой и последующим эффектом на примере alleu3 -, NVal3 -, Val3 -, NLeu3 - и Ьеи3 - окситоцинов. Авторам удалось показать, что уменьшение активности аналогов, замещенных в положении 3, объясняется снижением эффективности связывания с рецептором. Окситоцин ( XX) [167, 297, 1855, 1856] при испытаниях in vitro на матке крысы и на кровяное давление у птиц в восемь раз менее активен, чем окситоцин. Таким образом, для Уа13 - окситоцина наблюдается более избирательная окситотическая активность, чем для окситоцина, что проявляется более четко в опытах in vivo, чем in vitro. Интересно, что замена изолейцинового остатка на какую-либо другую ароматическую аминокислоту ( Туг3 - оксито-цин XIX [166, 288] и Тгу3 - окситоцин XVIII [166, 896]) приводит к практически неактивным соединениям. [12]
Страницы: 1