Cтраница 2
Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе, В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп. [16]
Амино-соединение ( 19) в свою очередь может быть превращено через соответствующее диазосоединение, а также реакциями конденсации и другими путями в аналоги хлорамфеникола, имеющие вместо нитрогруппы иные заместители в р-положении фенильного остатка, но обладающие пространственной конфигурацией природного антибиотика ( см. стр. [17]
Согласно оценке Перлмана, приведенной в предисловии к книге [1], за период с 1947 по 1977 год получено более 50000 полусинтетических антибиотиков, причем большая их часть - за последние 18 лет, однако лишь очень немногие из этих соединений нашли реальное применение в клинической медицине. Поэтому продолжаются поиски природных антибиотиков, которые могут быть использованы как таковые либо в виде производных, обладающих более высокой активностью и ( или) более низкой токсичностью. [18]
Кратко рассмотренные здесь текущие исследования в этой области являются ярким примером функционально ориентированного дизайна, выполняемого на строго рациональной основе. В самом деле, в результате первоначальных исследований механизма повреждения ДНК природными антибиотиками было построено вполне удовлетворительное описание химии отдельных стадий, ведущих в конечном счете к расщеплению нити ДНК. Благодаря достигнутому пониманию сущности химических событий, происходящих при взаимодействии антибиотиков с ДНК, общая проблема создания искусственных систем с такой же биологической активностью могла быть сформулирована в структурных терминах и превращалась в чисто химическую задачу дизайна структур, несущих определенный набор надлежащим образом расположенных функциональных групп. [19]
Этот рацемический амин обрабатывают какой-либо оптически активной кислотой ( например, винной), разделяют полученные соли и выделяют из одной нужную пространственную форму амина. Путем взаимодействия последней с эфиром дихлоруксусной кислоты получают хлорамфеникол, ничем не отличающийся от природного антибиотика. [20]
Поэтому много труда было затрачено на попытки так изменить строение стрептомицина, чтобы, сохранив его антибактериальные свойства, уменьшить токсичность. Одно время казалось, что продукт восстановления его альдегидной группы - дигйд-рострептомицин - превосходит по лечебной ценности природный антибиотик. [21]
Большинство соединений, представленных в табл. 6 - 10, может существовать в виде двух пар диастереоизомэров; последние обычно сильно различаются в отношении биологических свойств, вследствие чего при оценке их антибиотической активности необходимо располагать достоверными сведениями о пространственном строении испытуемых веществ. В связи с этим особое значение для синтеза аналогов хлорамфеникола имеют те общие методы их получения, которые заведомо приводят к соединениям, соответствующим по конфигурации природному антибиотику. Такие общие методы кратко описываются ниже; что касается других, более частных путей синтеза, которые были использованы для получения небольших групп и отдельных аналогов, то они, ввиду их частного характера, специально рассматриваться не будут - сведения о них можно получить из оригинальных работ, цитированных при каждом из этих аналогов. [22]
В этот период было освоено производство и полусинтетических ( трансформированных) антибиотиков. Применение иммобилизованных ферментов для получения ключевого полупродукта - 6-аминопеницилла-новой кислоты ( 6 - АПК) - позволило производить большое число высокоэффективных препаратов группы пенициллинов: метициллин, оксацил-лин, ампициллин, диклоксациллин, карбенициллин, ампиокс, пришедших на смену бензилпенициллину и другим природным антибиотикам. [23]
В последние годы интенсивно ведется поиск антрациклинов, обладающих более высокой активностью и / или пониженной кардиотоксичностью. С этой точки зрения внимание исследователей привлекают и некоторые природные антрациклины, например аклациномицин А, более активный, чем цинерубин А, а также их синтетические аналоги; из них наиболее известны 4-деметоксипроиз-водные дауномицина и адриамицина, в несколько раз более активные, чем природные антибиотики, 11-дезокси - и 13-дезоксиантра-циклины и различные производные с модифицированным остатком моносахарида. Опубликовано большое число полных стереоспеци-фических синтезов природных антибиотиков этой группы. [24]
По химическому строению левомицетин значительно проще пенициллина и стрептомицина. Синтетически получаемый продукт, названный синтомицином, оказался экономически более выгодным, чем природный антибиотик. Однако синтомицин менее эффективен, чем левомицетин. Последний оптически активен, а синтомицин представляет оптически неактивную смесь изомеров. Недавно найдены способы разделения синтомицина на оптические антиподы; благодаря этому был получен левомицетин, вполне идентичный природному продукту. Синтетически получены и различные аналоги левомицетина. [25]
Эта кислота фактически является исходным материалом для последующего синтеза нового антибиотика. Далее необходимо ввести в эту кислоту другие группы, и тогда антибиотик не будет терять активность, так как нет на данный момент резистентных к нему микроорганизмов. Надо помнить, что резистентные формы микроорганизмов могут иметь эти же ферменты ( ( 3-лактамазы и пенициллинамидазы), и тогда природный антибиотик этими микроорганизмами будет разрушаться и не действовать на болезнетворные организмы в процессе лечения. [26]
Наряду с приведенной структурой химическим свойствам полимиксина М могут соответствовать и другие. Однако работами Фоглера, связанными с установлением строения родственного полимиксина BI, внесены известные ограничения. Им показано, что при синтезе октацик-лопептида с дипептидом в боковой цепи биологическая активность убывает на целый порядок, из чего следует, что дипептид в боковой цепи не свойствен природному антибиотику. [27]
Данные, приведенные в табл. 30, весьма убеди - Зависимость тельно показывают, что характер радикала R, содер-биологического жащегося в молекулах пенициллинов [ см. фор-пенжхил инов МУЛУ ( 140) L оказывает сравнительно небольшое от их строения влияние на их активность in vitro. Действительно, даже такие серьезные изменения, как замена фениль-ного радикала на остаток тиофена или введение атома селена в ациль-ный остаток молекулы пенициллина, мало отражаются на антибиотической активности этих соединений. Вступление различных заместителей в бензольное ядро молекулы бензилпенициллина сказывается также не очень сильно. Однако весьма существенным является то обстоятельство, что введение некоторых заместителей в ароматическое ядро дает возможность в отдельных случаях несколько повысить активность природного антибиотика. В этом отношении наиболее интересными являются некоторые галоидпроизводные бензил-пенициллина. Следует также отметить высокую антибиотическую активность некоторых алкилмеркаптометил-пенициллинов и фенил-селенометил-пенициллина. К сожалению, никаких данных об активности всех этих соединений in vivo пока не опубликовано. [28]
Примеры соединений, специально созданных для конкретных целей, вы можете легко найти везде. Большая часть пластмасс - именно такие специально созданные материалы, состоящие из очень больших молекул. Действие лекарств обусловлено крайне специфичным их строением. Пенициллин, например, - это антибиотик, продуцируемый в природе плесенью. Для получения более эффективных полусинтетических пенициллинов приходится модифицировать молекулу природного антибиотика. [29]
Известен и комбинированный способ получения препаратов. В этом случае ядро молекулы антибиотика формируется при биосинтезе с помощью соответствующих микроорганизмов-продуцентов, а достройка молекулы осуществляется методом химического синтеза. Полученные этим способом антибиотики называются полусинтетически-м и. Так были получены и нашли широкое применение в клинике весьма эффективные полусинтетические пенициллины ( метициллин, оксациллин, ампициллин, карбенициллин) и цефалоспорины ( цефалотин, цефалоридин) с новыми по сравнению с природными антибиотиками ценными терапевтическими свойствами. [30]