Cтраница 2
Спиртовая гидроксильная группа или повышает активность или уменьшает токсичность; иногда эти явления наблюдаются одновременно. Например, фенамин по своей прессорной активности в 7 раз слабее пропадрина, а его токсическая доза в 3 раза больше; адреналин в 12 раз активнее эпинина. [16]
Туг ( Ме) 2 - Окситоцин и Туг ( Е1) 2-окситоцин. В дозах вплоть до 117 мкг / кг Туг ( Ме) 2-окситоцин не обнаруживает прессорной активности при испытаниях на крысах. [17]
Задняя доля гипофиза вырабатывает ряд гормонов, два из которых были выделены в чистом виде. Один из них, окситоцин, стимулирует гладкую мускулатуру матки; другой, вазопрессин - антидиуретовый гормон, обладающий прессорной активностью. Эти два гормона настолько близки по физическим свойствам, что долгое время их считали одним веществом, обладающим широким спектром активности. [18]
Хегенин и Буассона [1080] также описали синтез Arg8 - BasoTOUHHa, использовав в качестве исходных фрагментов Tos-Cys ( Bzl) - Tyr-Ileu - OPhNO2 ( ср. Выделенный с помощью противоточного распределения ( 200 переносов; вгор-бутанол / вода / трифторуксусная кислота, 120: 160: 1; / С 0 39) аналог обладал прессорной активностью 245, депрессор-ной - 285, окситотической - 155 и антидиуретической - 250 / мг. [19]
Хроматографически чистый дезамино-дезоксиокситоцин ( [ а ] 2 5 - 103 ( с0 5; уксусная кислота)) проявлял депрессорную активность ( на птицах) около 61 / мг и прессорную активность ( на крысах) 0 04 / мг. [20]
His-Ser-CysJ - Lys BasonpeccHH проявлял прессорную активность, равную 11 / мг, a ( Ser-His-CysJ - Lys Basonpec-син, полученный первым путем, - 2 / мг. [21]
Действие на почки производимого промышленностью 1-дезамино - [ о - Arg8 ] ea3onpeccHHa увеличено н 400 раз по сравнению с природным вазо-прессииом, причем изменения давления крони практически не наблюдается. Дезамино - [ Уа14 о - А 8 ] вазопрессин [628] - синтетическое производное, показавшее отношение между уровнями антидиуретической и прессорной активвостей 125 000 ( отвошевие соответствующих активностей для [ Arg8 ] Ba3onpeccHHa равно единице) и вследствие этого имеющее применение при лечении формы диабета Diabetes insipidus. В то же время аналоги вазо-прессина со специфической прессорной активностью имеют значение в гинекологии для замены адреналина при местной анестезии. N - GIy - О1у - О1у [ Ьу88 ] вазопрессин ( глипрессин) in vitro обладает пролонгированным действием [631] и, как и [ дез - О1у - МН2 ] вазопрессин, представляет практический интерес вследствие действия на центральную нервную систему. Значение нейрогипофизарных гормонов и некоторых их аналогов в связи с деятельностью центральной нервной системы обсуждается в разд. [22]
Вазопрессорное действие изотоцина ( 5ег4 - Неи8 - окситоцина) значительно ниже ( 1 / 30 - 1 / 100), чем у окситоцина. При этом снижение затрагивает и прессорную, и антидиуретическую активность, в то время как переход к Неи8 - окситоцину ( мезото-цину) ( XXXV) ( соединения с римской нумерацией см. в табл. 15) снижает лишь антидиуретическую активность. Поэтому можно считать остаток Ser4 изотоцина ответственным за проявление прессорной активности. [23]
Замена остатка Glu ( NH2) 4 на аспарагин подтверждает, что, как и в ряду окситоцина, присутствие в положении 4 остатка глутамина не обязательно для проявления биологической активности. Asp ( NH2) 4 - Lys8 - Ba3onpeccHH ( XXII) [2650] имеет в два раза более высокую антидиуретическую активность, чем Lys8 - вазопрессин, наряду с несколько пониженной вазопрессорной активностью ( ср. Однако эти данные не подтверждены исследованиями, выполненными в другой лаборатории [ 291 а ]; при этом было найдено, что прессорная активность Asp ( NH2) 4 - Ьуз8 - вазопрессина равна 54 12, а антидиуретическая - 24 3 / мг. [24]
Позднее Мейенхофер и дю Винье [1523] описали амидирование трипептида. С 7 - 9), снятие карбобенз-оксигруппы гидрированием и конденсацию промежуточно образующегося D 7 - 9 с n - нитрофениловым эфиром карбобензокси - З - бензил-ь-цистеина. Конечный продукт проявлял высокую прессорную активность, равную 280 - 300 / мг и не уступающую активности наиболее чистых препаратов природного Ьуз8 - вазопрессина. [25]
Так, М - ацетил - А 8-вазопрессин ( I) [2223] ( соединения с римской нумерацией см. в табл. 16) и Ь1 - ацетил - Ьу58 - вазо-прессин ( II) [470] не влияют на кровяное давление у крыс в дозах до 200 и 100 мкг соответственно; оба соединения оказывают слабое ингибирующее действие. Выше отмечалось, что удаление концевой аминогруппы окситоцина ( дезаминооксито-цин) приводит к повышению биологической активности. У дезамино - Аг § 8-вазопрессина ( XXXVI) [2737] прессорная активность практически не меняется, а антидиуретическая - возрастает до 1300 / мг ( по сравнению с Arg8 - вазопрессином), что представляет собой наивысшую величину среди всех гормонов нейрогипофиза и их аналогов. Замещение концевой аминогруппы Ьу58 - вазопрессина аминоацильным или пептидильным остатком приводит к иному эффекту, чем в случае окситоцина. Например, ( О1у - Су5) 4-окситоцин не проявляет окситотической или вазопрессорной активности и ингибирует действие окситоцина на кровяное давление у птиц, a ( Gly-Cys) 1 - Ьуз8 - вазопрессин ( XXVII) [2651] сохраняет некоторую прессор-ную и антидиуретическую активность ( 15 и 10 - 40 / мг соответственно); последняя носит пролонгированный характер. [26]
Соединение с антидиуретической активностью, названное Кроксатто [545] пепсанурином, получается также при расщеплении пепсином предварительно обработанной ренином ангиотензиногеновой фракции, из которой с помощью диализа удален ангиотензин; пепситензин в этих условиях не образуется. Препарат, очищенный адсорбцией на угле, элюированием ледяной уксусной кислотой и последующим переосаждением ацетоном и эфиром, обладал антидиуретической активностью при внутрибрюшинном, внутривенном и подкожном введении крысам. Экстракт, полученный из 5 - 10 мг ангиотензиногена, обладал антидиуретической активностью, равной 10 миллиединицам вазопрессина. Окситоциновая активность экстрактов пепсанурина может изменяться в широких пределах. В отличие от вазопрессина пепсанурин не проявляет прессорной активности. Химотрипсин инактивирует пепсанурин, трипсин действует на него в значительно меньшей степени, а карбоксипептидаза вообще не действует. По-видимому, в плазме не содержится какого-либо специфического биогенетического предшественника пепсанурина, поскольку последний можно получить и из альбумина сыворотки. [27]
Заслуживает внимания тот факт, что концевым остатком в молекулах упомянутых выше гормонов является глицинамид. В связи с этим возникает важный вопрос: не существуют ли подобные связи и в белках. В молекуле вазопрессина свиньи остаток аргинина заменен лизином. Несмотря на это видовое различие, оба вазопрес -: ина обладают почти одинаковой физиологической активностью. Окситоцин является одним из главных гормонов задней доли гипофиза; он вызывает сокращение мускулатуры матки и выделение молока. Вазопрессин повышает артериальное давление, что связано с его сосудосуживающим действием; кроме того, он проявляет антидиуретическое действие. Подобие строения молекул вазопрессина и окситоцина позволяет объяснить наличие слабой окситоцической активности у препаратов вазопрессина и, возможно, также наличие слабой прессорной активности у препаратов окситоцина. [28]
Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что Уа15 - ангио-тензин II ( I) и соответствующее А5р ( ЫН2 - р) 1-производное ( II) отличаются друг от друга по своей прессорной активности, что противоречит результатам, полученным Швицером и Туррианом [2039], а также Гроссом и Туррианом [872], согласно которым эти соединения обладают практически одинаковой активностью. Вызывает удивление также различие между Asp ( NH2 - p) 1 - Val5 и А8р ( МН2 - р) - Иеи5 - ангиотензинами II и III. В соответствии с этим активность всех аналогов последнего в сравнении с производными Уа15 - ряда также понижена. Этот факт является яркой иллюстрацией того, насколько ненадежным может быть сравнение результатов определения активности, проведенное в разных лабораториях и в различных условиях. Все же имеющиеся данные позволяют сделать ряд ценных выводов; особенно это касается отношения между прессорной и окситоциновой активностями. Asp ( NH2) 1 - Gly1 - и дез - ( Asp1) - Производные ( II, IV, VIII) обладают практически одинаковой окситоциновой активностью. Этот факт позволил Паива и Паива [1683] сделать вывод о важной роли свободной р-карбоксильной группы в проявлении окситоциновой активности. В связи с этим следует остановиться на данных Паива и Паива [1686] по деградации Азр ( НН2 - р) 1 - Уа15 - ангиотензина II трипсином или карб-оксипептидазой. В течение первого часа инкубации окситоциновая активность возрастает, что, очевидно, связано с превращением р-карбоксамидной группировки в свободную карбоксильную группу, а прессорная активность изменяется очень мало. Дальнейшее инкубирование сопровождается снижением как окситоциновой, так и прессорной активности. [29]
Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что Уа15 - ангио-тензин II ( I) и соответствующее А5р ( ЫН2 - р) 1-производное ( II) отличаются друг от друга по своей прессорной активности, что противоречит результатам, полученным Швицером и Туррианом [2039], а также Гроссом и Туррианом [872], согласно которым эти соединения обладают практически одинаковой активностью. Вызывает удивление также различие между Asp ( NH2 - p) 1 - Val5 и А8р ( МН2 - р) - Иеи5 - ангиотензинами II и III. В соответствии с этим активность всех аналогов последнего в сравнении с производными Уа15 - ряда также понижена. Этот факт является яркой иллюстрацией того, насколько ненадежным может быть сравнение результатов определения активности, проведенное в разных лабораториях и в различных условиях. Все же имеющиеся данные позволяют сделать ряд ценных выводов; особенно это касается отношения между прессорной и окситоциновой активностями. Asp ( NH2) 1 - Gly1 - и дез - ( Asp1) - Производные ( II, IV, VIII) обладают практически одинаковой окситоциновой активностью. Этот факт позволил Паива и Паива [1683] сделать вывод о важной роли свободной р-карбоксильной группы в проявлении окситоциновой активности. В связи с этим следует остановиться на данных Паива и Паива [1686] по деградации Азр ( НН2 - р) 1 - Уа15 - ангиотензина II трипсином или карб-оксипептидазой. В течение первого часа инкубации окситоциновая активность возрастает, что, очевидно, связано с превращением р-карбоксамидной группировки в свободную карбоксильную группу, а прессорная активность изменяется очень мало. Дальнейшее инкубирование сопровождается снижением как окситоциновой, так и прессорной активности. [30]