Cтраница 3
Селективное ацетили-рование по С17, гидрирование, окисление и омыление привели к трицик-лическому кетолу ( 239), в котором центр асимметрии С8 имеет конфигурацию, обратную природным стероидам. Изоэстрогены ( 243) и ( 246) оказались даже несколько активнее соответствующих оптических антиподов природного 8р - эстрадиола. [31]
Некоторые методы построения трех типов боковых цепей, встречающихся в кортикальных стероидах, для которых исходным веществом служит 17-кетон или этиокислота, были разработаны еще до того, как стало известно, что в природных стероидах боковые цепи обладают 3-ориентацией и раньше установления факта, что присоединение к 17-кар-бонильной группе приводит главным образом к образованию 17-боковой цепи. Поэтому синтез, осуществляемый путем такого присоединения, приводит, главным образом, к нежелательному продукту, принадлежащему к не встречающемуся в природе ряду, например к 17-изоаллопрег-нану, а не к аллопрегнану. [32]
Это является следствием конформационных искажений колец А и В за счет влияния двойной связи; lOji - метильная группа удаляется от двойной связи, создавая большую доступность ее для атаки с р-стороны, в то же время аксиальная За-кислородная функция создает большие пространственные затруднения с а-стороны, обычно отсутствующие у природных стероидов. [33]
Гидроксилирование в 9а - положение является одной из первых стадий при полном расщеплении стероидов на С0а и Н20 бактериями и актиномицетами. С природными стероидами при этом процессе 1 2-де-гидрирование протекает настолько быстрее 9а - гидроксилирования, что в ферментационной среде не удается обнаружить продуктов с 9а - окси-группой. Однако в том случае, если положение 1 - 2 блокировано, многие 1 2-дегидрирующие культуры оказываются способными производить 9х - гидроксилирование. [34]
Поскольку стероиды построены из конденсированных али-циклических колец, для них возможна стереоизомерия, зависящая от цис - или транс-расположения колец относительно друг друга, аналогично стереоизомерии пергидрофенантрена ( стр. В природных стероидах кольцо С ( см. схему) всегда занимает транс-положение относительно кольца В, а относительно кольца D-почти во всех случаях. Исключением являются лишь стероидные глюкозиды и яды жаб; в этих стероидах кольца С и D находятся друг с другом в цис-сочленении. Наоборот, кольцо А по отношению к кольцу В может быть как в цис -, так и в транс-конфигурации. [35]
Поскольку стероиды построены из конденсированных али-циклических колец, для них возможна стереоизомерия, зависящая от нас - или / прайс-расположения колец относительно друг друга, аналогично стереоизомерии пергидрофенантрена ( стр. В природных стероидах кольцо С ( см. схему) всегда занимает транс-положе-ние относительно кольца В, а относительно кольца D-почти во всех случаях. Исключением являются лишь стероидные глюкозиды и яды жаб; в этих стероидах кольца С и D находятся друг с другом в цис-сочленении. Наоборот, кольцо А по отношению к кольцу В может быть как в цас -, так и в трднс-конфигурации. [36]
О - ), в которой пространственные требования группировки - NH - ( или - О - ) сходны с таковыми для гид-роксильной группы, то относительная затрудненность кето-группьг в различном положении может быть оценена путем подсчета несвязанных взаимодействий, в которых участвуют обе эпимерные гидроксильные группы, занимающие то же положение. Такой подсчет показывает [3], что в природных стероидах наиболее затрудненной является 11-кетогруппа. [37]
Все эти соединения обнаруживают полосу средней интенсивности в области 1660 см - и очень слабое поглощение вблизи 965 см-1. Напротив, синтетически полученные тра с-изомеры этих соединений, природные стероиды с боковой цепью эргостена-22, вакценовая кислота и сфингозин ( основа всех сфинголипидОв) имеют сильную полосу вблизи 965 см - 1 и слабое поглощение в области 1670 еж-1 ( см. литературу, стр. [38]
Даже для малозамещенной стероидной системы существует множество пространственных возможностей, поэтому полный синтез с осуществлением всех правильных конфигураций напоминает лотерею с ожиданием главного выигрыша. Однако, если вспомнить об ограниченном числе пространственных форм природных стероидов, видна целенаправленность их природного синтеза. Вудвард [132] ( см. также [133]) и Робинзон [134] осуществили синтетическое получение андростерона [135], холестерина 136 ] и кортизона [134], полностью идентичных по своему пространственному строению природным продуктам. Это является замечальным достижением в области синтеза. [39]
Синтез стероидов по Вудворду [ la ], представленный на схеме 3.1, может служить убедительной иллюстрацией значения тщательно продуманного общего плана синтеза для достижения желаемого результата. Непосредственной целью этого синтеза было получение кетоальдегида 1 - общего предшественника природных стероидов, таких, как прогестерон ( 2), дезоксикорти - Костерон ( 3), андростерон ( 4), тестостерон ( 5), холестерин ( 6), кортизон ( 7), переход к которым мог быть сравнительно легко выполнен с помощью хорошо известных путей. [40]
Синтез стероидов по Вудворду [ 1а ], представленный на схеме 3.1, может служить убедительной иллюстрацией значения тщательно продуманного общего плана синтеза для достижения желаемого результата. Непосредственной целью этого синтеза было получение кетоальдегида 1 - общего предшественника природных стероидов, таких, как прогестерон ( 2), дезоксикорти-костерон ( 3), андростерон ( 4), тестостерон ( 5), холестерин ( 6), кортизон ( 7), переход к которым мог быть сравнительно легко выполнен с помощью хорошо известных путей. [41]
Дис-сочленение колец А и В облегчает в данном случае введение характерной для активных природных стероидов Д4 - 3-кетогруппировки ( глава I, стр. [42]
Химические реакции, используемые в полном синтезе стероидов, во всех случаях приводят к рацемическим / - соединениям. Между тем для практического использования в качестве биологически активных веществ, а также для непосредственного сравнения с природными стероидами необходимо иметь индивидуальные оптические антиподы. Для этой цели необходимо провести расщепление рацематов. Это достигается двумя группами методов - химическими и ферментативными. [43]
Кэллоу и Юнг4 0 положили начало анализу данных оптического вращения, обратив внимание на то, что все природные стероиды с двойной связью в положении 5 6 являются левовращающими. Они заметили также, что у стеринов, желчных кислот и соединений андростанового ряда переход от ( 3 - к - конфигурации при С3 обычно приводит к некоторому усилению правого вращения; при этом вращение у стенолов с двойной связью в стероидном ядре возрастает значительно больше, чем у станолов. Далее Кэллоу и Юнг отметили, что двойная связь в положении 4 5 усиливает правое вращение, в то время как двойная связь в положении 5 6 усиливает ле. [44]
Клайн ( KJyne, 1952а), Стоке и Бергман ( Stokes, Bergmann, 1952) также рассмотрели данные об алкильных стероидных спиртах. Сопоставление смещений вращения в аллильных стероидах и терпеновых спиртах показало, что обычная проекция ( CXXIX) правильно отражает отношение природных стероидов к глицериновому альдегиду. [45]